In den letzten Jahren hat sich das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51) als Zielprotein für die Behandlung von stressbedingten Krankheiten z.B. chronischen Schmerzen, Diabetes oder Depressionen erwiesen. Die ersten selektiven FKBP51-Inhibitoren, SAFit1 und SAFit2, enthalten eine Cyclohexylgruppe im Bereich der bottom group, die die Selektivität gegenüber dem nächsten Homologen FKBP52 ermöglicht. Im Kontext dieser Leitverbindungen wurden alle strukturbasierten Optimierungen mit der Cyclohexylgruppe durchgeführt, um eine Selektivität für FKBP51 zu erreichen. Daher wurden zuerst verschiedene Ansätze zur Synthese von 2,2-disubstituierten Essigsäuren untersucht und die entsprechenden SAFit1-Analoga durch Struktur-Affinitätsbeziehungen analysiert. Während der strukturbasierten Optimierung der SAFit bottom group zur Verbesserung der physikalisch-chemischen Eigenschaften und der metabolischen Stabilität wurde ein Thiophen-Baustein identifiziert, der Selektivität für FKBP51 ermöglichen konnte. Zum ersten Mal seit der Entdeckung der SAFit-Liganden wurde ein geeigneter Ersatz für das hocheffiziente Cyclohexyl-Motiv gefunden. Darüber hinaus weisen thiophenhaltige SAFit-Analoga eine hohe Bindungsaffinität für FKBP51 auf und können zwischen FKBP51 und seinem engsten Homologen, FKBP52, unterscheiden. Die Co-Kristallstrukturen dieser Analoga zeigten zudem, dass der neuartige Baustein Selektivität ermöglicht, indem es an die zuvor identifizierte transiente Bindungstasche bindet, die sich nach der Verdrängung von Phe67 in FKBP51 bildet. Darüber hinaus besitzt das vielversprechendste SAFit2-Analog 68b dieser Reihe neben einer hohen Bindungsaffinität und Selektivität für FKBP51 auch ein akzeptables pharmakokinetisches Profil in vivo. Somit sind die thiophenhaltigen SAFit2-Analoga vielversprechende Verbindungen für die Untersuchung von FKBP51 in Tiermodellen.