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Direct effects of radon exposure on the neural system - a possible target for pain relief

Joswig, Juliane (2022)
Direct effects of radon exposure on the neural system - a possible target for pain relief.
Technische Universität Darmstadt
doi: 10.26083/tuprints-00020271
Ph.D. Thesis, Primary publication, Publisher's Version

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Item Type: Ph.D. Thesis
Type of entry: Primary publication
Title: Direct effects of radon exposure on the neural system - a possible target for pain relief
Language: English
Referees: Laube, Prof. Dr. Bodo ; Thiel, Prof. Dr. Gerhard
Date: 2022
Place of Publication: Darmstadt
Collation: iii, 80 Seiten
Date of oral examination: 14 February 2022
DOI: 10.26083/tuprints-00020271
Abstract:

About 1 % of the worldwide population suffers from rheumatoid arthritis, which causes systemic inflammation and leaves patients suffering from chronic pain even after resolution of clinical signs. Patients often decide to undergo radon therapy to relief their pain despite the fact that radon has been declared the second most common cause of developing lung cancer. Although radon therapy has been used for over 100 years in some countries, the molecular mechanism underlying its pain relieving effect is still unknown. However, the identification of the molecular working mechanism of radon therapy is of high interest so that alternative therapies can be developed to achieve comparable pain alleviation without patients having to endure risking the development of lung cancer. Although the experience of pain in general is an important warning device to invoke reflex withdrawal, pain can also take on a disease character. This phenomenon is defined as chronic pain, which presents with pain lasting several weeks or longer and serves no obvious beneficial function. Traditionally, the spinal dorsal horn and periphery were the main targets for pain therapy. However, it has been suggested that when central changes occur in the brain following chronic pain, it may be too late to interfere at the periphery and the brain becomes an essential target to alleviate pain. In case of RA patients, synaptic changes in the brain could present a point of action for radon therapy. In order to identify a potential molecular working mechanism of radon exposure, this thesis started to investigate the effect radon inhalation exhibits on the neurosensory system. Firstly, due to radon‟s similar physical characteristics to xenon, the hypothesis arose that radon, like xenon, may bind to N-Methyl-D-aspartate-receptors (NMDARs) thereby inhibiting pathological pain transmission. Molecular dynamic simulations showed that radon indeed hijacks four of the same binding sites as xenon on NMDARs with some binding energies even exceeding those of xenon. Additionally, an in vitro radon binding assay showed an increased amount of DNA double strand breaks (DSBs) in cells expressing NMDARs compared to cells lacking NMDARs. Interpolating from a linear regression correlation between DNA DSB induction and deposited radiation dose, it was calculated that cells expressing NMDARs obtain a 47 % higher dosage from radon exposure. This led to the assumption that especially NMDAR-rich environments could present a target for radon therapy. Therefore, it was validated that radon reaches the brain, which represents a NMDAR-rich environment. Immunofluorescent staining of radon induced DNA DSBs showed that radon damages brain tissue to the same degree as other tissues such as heart or liver. A linear regression from the correlation of DNA DSBs to deposited radiation dose yielded an estimated radiation dose of 2.3 mGy per cell. Lastly, the effect of radon inhalation on K/BxN 2 serum transfer mice brain indicates a dual function of radon in pain alleviation. While the maintenance of long-term potentiation (LTP) could be impaired after radon exposure caused by a significant reduction of NMDAR GluN2B phosphorylation of Y1472, there is evidence for a restored long-term depression (LTD) expression through significant increase in active protein kinase C-α (PKC-α). All in all, the results presented in this work postulate a novel molecular working mechanism for radon therapy by directly affecting the neurosensory system.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage

Etwa 1 % der Weltbevölkerung leidet an Rheumatoider Arthritis, welche eine systemische Entzündung hervorruft. Patienten klagen über chronischen Schmerzen, selbst nachdem die klinischen Merkmale verschwunden sind. Patienten unterziehen sich oftmals einer Radontherapie zur Schmerzlinderung, obwohl Radon als zweithäufigste Ursache für Lungenkrebs deklariert wurde. Die Radontherapie wird in manchen Ländern schon seit über 100 Jahren angewandt, jedoch ist der zugrundeliegende molekulare Mechanismus der Schmerzlinderung noch nicht erforscht. Die Identifizierung des molekularen Mechanismus der Radontherapie ist von hohem Interesse, da dadurch eine alternative Schmerztherapie entwickelt werden könnte, sodass Patienten nicht länger dem Risiko der Lungenkrebsentstehung ausgesetzt werden müssten. Obwohl die Wahrnehmung von Schmerz ein wichtiges Warnsystem darstellt, das einen reflexartigen Rückzug als Reaktion hervorruft, kann Schmerz zu einer Krankheit werden. Dieses Phänomen wird als chronischer Schmerz bezeichnet und zeigt sich durch Schmerzen, die mehrere Wochen oder länger anhalten und keinen offensichtlichen Nutzen haben. Traditionell werden in der Schmerztherapie das dorsale Horn oder seine Umgebung gezielt behandelt. Es wird jedoch vermutet, dass sich als Folge von chronischen Schmerzen zentrale Änderungen im Gehirn einstellen und es daher bereits zu spät ist, die Schmerzen in der Peripherie zu behandeln, weshalb das Gehirn zum essentiellen Angriffsziel wird. Im Falle von Patienten, die an rheumatoider Arthritis leiden, könnten synaptische Veränderungen im Gehirn ein potenzielles Ziel der Radontherapie darstellen. Um einen möglichen Wirkmechanismus zu identifizieren wurde in dieser Thesis der Effekt einer Radoninhalation auf das neurosensorische System untersucht. Als erstes wurde durch die ähnlichen physikalischen Eigenschaften von Radon zu Xenon die Hypothese aufgestellt, dass Radon wie Xenon an N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren (NMDARs) binden könnte und somit die Weiterleitung von pathologischen Schmerzen gehemmt wird. Molekulardynamik-Simulationen zeigen, dass Radon in der Tat an vier Bindestellen bindet, an welchen auch Xenon binden kann. Teilweise weist Radon sogar höhere Bindeenergien auf. Zusätzlich zeigt die in vitro Radon Bindeuntersuchung eine erhöhte Menge an DNS Doppelstrangbrüchen (DSBs) in Zellen, welche NMDARs exprimieren im Gegensatz zu Zellen, in denen der NMDAR fehlt. Bei der Interpolation einer linearen Regressionsgeraden der Korrelation von induzierten DNS DSBs und der deponierten Strahlungsdosis konnte berechnet werden, dass Zellen die NMDARs exprimieren eine 47 % höhere Strahlungsdosis durch eine Radonexposition erhalten. Dies führte zu der Vermutung, dass vor allem NMDAR-reiche Regionen ein Ziel der Radontherapie darstellen könnten. Deshalb wurde darauffolgend 4 validiert, dass Radon das Gehirn erreicht, welches eine NMDAR-reiche Umgebung darstellt. Die Immunfluoreszenzfärbungen von Radon-induzierten DNS DSBs zeigen, dass Radonbestrahlung dem Gehirn im selben Maße schadet wie anderen Geweben wie z.B. Herz oder Leber. Eine lineare Regressionsgerade der Korrelation zwischen DNS DSBs und deponierter Strahlendosis ergab eine errechnete Dosis von 2.3 mGy pro Zelle im Gehirn. Zuletzt deutet der Effekt einer Radoninhalation auf das Gehirn von K/BxN Serumtransfer Mäusen auf eine duale Funktion einer Radontherapie zur Schmerzlinderung hin. Während die Aufrechterhaltung von einer Langzeitpotenzierung (LTP) nach einer Radonbehandlung beeinträchtigt sein könnte, was durch die signifikante Reduktion der Phosphorylierung der GluN2B an Y1472 bedingt ist, gibt es Hinweise auf eine Wiederherstellung der Langzeitdepression (LTD) durch die signifikante Erhöhung der aktiven Proteinkinase C-α (PKC-α). Zusammengefasst postulieren die Ergebnisse dieser Arbeit einen neuartigen Mechanismus für die Radontherapie durch einen direkten Effekt auf das neurosensorische System.

German
Status: Publisher's Version
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-202717
Classification DDC: 500 Science and mathematics > 570 Life sciences, biology
Divisions: 10 Department of Biology > Neurophysiology and Neurosensory Systems
TU-Projects: Bund/BMBF|02NUK050C|GREWISalpha TP C
Date Deposited: 15 Mar 2022 13:33
Last Modified: 01 Aug 2022 08:56
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/20271
PPN: 49279345X
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