FK506-bindende Proteine (FKBPs) haben sich aufgrund ihrer Rolle bei verschiedenen Krankheiten wie psychiatrischen Störungen, stressbedingten Erkrankungen, chronischen Schmerzen und bei mikrobiellen Infektionen als vielversprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung von Medikamenten erwiesen. Bizyklische [4.3.1.] Aza-amide haben sich als ein privilegiertes Gerüst für FKBPs erwiesen und dienen als wertvoller Ausgangspunkt für die Entwicklung potenter FKBP-Inhibitoren. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Affinität, Selektivität und metabolische Stabilität dieser Substanzklasse weiter zu verbessern. Der erste Teil der Arbeit war der metabolischen Stabilität dieser Liganden gewidmet. Es wurden deuterierte Derivate synthetisiert und eine Metabolitenverteilungs-Analyse durchgeführt. Dies ermöglichte die Lokalisierung von metabolischen Schwachstellen und grenzte sie auf zwei Positionen im Molekül ein. Zum einen wird die N-Alkyl-Amid-Bindung durch oxidative Dealkylierung leicht gespalten, zum anderen ist der Kohlenstoff an der C4-Position anfällig für Oxidation. Um letztgenannte Position zu blockieren, wurde eine neuartige tricyclische Verbindung synthetisiert, die den Kohlenstoff C4 mit dem Amid verbrückt. Der zweite Teil war der Wirkung einer Methylgruppe in der N-α-Position gewidmet. Verschiedene Paare von Verbindungen mit einer Methylgruppe in der R- und in der S-Konfiguration wurden synthetisiert und auf ihre Bindungsaffinitäten zu FKBPs getestet. Alle S-Isomere zeigten eine Zunahme der Bindungsaffinität, während die R-Isomere eine signifikante Abnahme der Bindungsaffinität zu allen getesteten FKBPs zeigten. Molekulare Modellierungsstudien wurden für eine Reihe von Verbindungen mit R-Methyl-, ohne Methyl bzw. S-Methyl- durchgeführt. Für jede Verbindung wurden Energiekarten erstellt, um bevorzugte Konformationen zu bestimmen und die Auswirkung der Pre-organisation des Liganden auf die Bindungsaffinität zu untersuchen. Eine Verbindung mit einer zusätzlichen Rotationsbarriere wurde synthetisiert, um die Konformation zu fixieren, die der in der Kristallstruktur gefundenen Konformation am ähnlichsten ist. Der dritte Teil der Arbeit war den bizyklischen [4.3.1] Aza-amiden mit einem 6-Benzo[d]thiazol-2(3H)-one-Rest am Sulfonamid gewidmet. Dieser spezielle Rest zeigte eine subnanomolare Bindungsaffinität zu FKBP12 und eine bis zu 1000-fache Selektivität gegenüber FKBP51 und FKBP52. 45 Derivate wurden synthetisiert und auf ihre Bindungsaffinität zu FKBPs getestet. Zusätzlich wurden FP-Assays mit verschiedenen FKBP12-Konstrukten durchgeführt. Im vierten Teil wurde eine kleine Bibliothek an bizyklischen [4.3.1] Aza-amiden mit einer Modifikation der Vinylgruppe durch die Heck-Reaktion synthetisiert. Die Analyse der Kristallstrukturen zeigte einen großen Raum für Substituenten an dieser Position, die weitere Kontakte zur Bindungstasche ermöglichen. Ein Derivat mit einem Benzonitril zeigte eine 100-fach verbesserte Bindungsaffinität für FKBP12 und kann somit als Ausgangspunkt für Kristallstrukturen und zukünftige Optimierungen dienen. Der fünfte Teil war den Modifikationen verschiedener Teile des bizyklischen [4.3.1] Aza-amid-Gerüsts gewidmet, um neue Positionen für Verbesserungen zu identifizieren. Eine neuartige Serie von Sulfondiamiden und Sulfonamiden sowie doppelt C5-substituierte Bizyklen wurden synthetisiert und auf ihre Bindungsaffinitäten getestet.