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Impact of Low-Dose Ionizing Radiation on Cognitive Abilities in the Mouse : Assessment of Radiation Sensitivity during Pre- and Postnatal Brain Development

Klink, Axel (2021):
Impact of Low-Dose Ionizing Radiation on Cognitive Abilities in the Mouse : Assessment of Radiation Sensitivity during Pre- and Postnatal Brain Development. (Publisher's Version)
Darmstadt, Technische Universität,
DOI: 10.26083/tuprints-00017535,
[Ph.D. Thesis]

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Item Type: Ph.D. Thesis
Status: Publisher's Version
Title: Impact of Low-Dose Ionizing Radiation on Cognitive Abilities in the Mouse : Assessment of Radiation Sensitivity during Pre- and Postnatal Brain Development
Language: English
Abstract:

In our modern society various sources of radiation are omnipresent. Sectors like nuclear power generation, long distance air travel and medical radiation diagnostics rank among the most prominent. Especially, the amount of medically necessary radiation is increasing and represents a major source of exposure in the general population. Therefore, radiation protection and the epidemiology of radiation have gained in importance. The risk possibly arising from exposure to low-dose radiation is still part of intensive and ongoing debates, demonstrating that current results are still controversial. Consequently, further studies on the effects of low-dose radiation are of great social relevance. Systemic studies within animals could provide additional information about radiation impact on behaviour and neurogenesis within the hippocampus, thus contributing to a better understanding of radiation induced sequelae and improving current risk assessment. This thesis evaluates the effects of low-dose ionizing radiation (LDIR, defined as ≤ 0.5 Gy) on murine behaviour and neurogenesis. Chapter I and II deal with irradiations at specific time points during prenatal (E14.5) and early postnatal (P10) brain development and provide results on the long-term sensitivity to low-dose radiation. Chapter III deals with low-dose irradiation during different learning phases at an early adult stage (two months) and provides results on the short-term sensitivity to low-dose radiation. Chapter IV deals with the long-term effects of low-dose irradiation at E14.5 or P10 on neurogenesis. Chapter V provides an overarching comparison of all time points of irradiation. Mice performed a set of behavioural tasks including the Rotarod performance test for the analysis of motor function and coordination, the Elevated-Zero-Maze for evaluation of anxiety and exploration, and the Morris Water Maze for the analysis of spatial learning and memory abilities. Furthermore, naïve mice were irradiated at E14.5 or P10 and analyzed immunohistologically at the age of two months. Here, the focus was on quantification of DCX+ neural progenitor cells in the neurogenic niche of the dentate gyrus. Substantial dose-dependent effects during MWM testing were detected after irradiation at the time points E14.5 and P10, but not after irradiations in two months old mice compared to Sham controls. Impairment of MWM performance was characterized by decreasing efficiencies in spatial searching and disturbed reference memory with increasing irradiation dose. The comparison of E14.5 and P10 revealed only slight differences, so that a similar sensitivity to low-dose irradiation was ascribed to both time points. Immunohistological analysis revealed that irradiation with 0.5 Gy reduced the number of DCX+ progenitor cells in the adult dentate gyrus of naïve mice after both the embryonic and the early postnatal irradiation. However, a significant cell loss was only observed in mice irradiated at E14.5 compared to the P10. My data show that the neurogenic niche in the dentate gyrus reacts very sensitive to radiation exposure, even if doses are low. The alterations in neurogenesis are certainly associated with learning and memory deficits. As the observed impact on neurogenesis was differently pronounced in naïve animals irradiated at E14.5 or P10, whereas the observed cognitive effects were quite similar, the reduced number of progenitor cells within the hippocampal network was probably not the only relevant trigger for cognitive impairment. It is conceivable that migration of progenitor cells and synaptogenesis which are crucial steps during murine brain development at E14.5 and P10, respectively, add an extra layer of complexity to radiation-induced sequelae that should be also taken into consideration in the human brain.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage

In unserer modernen Gesellschaft sind vielfältige Strahlungsquellen allgegenwärtig. Bereiche wie Kernenergieerzeugung, Langstreckenflugreisen und medizinische Strahlendiagnostik zählen zu den bekanntesten. Insbesondere medizinische Untersuchungen mittels Strahlung nehmen zu, sodass darin eine Hauptquelle für Strahlenexposition in der Allgemeinbevölkerung besteht. Daher haben sowohl der Strahlenschutz als auch die epidemiologische Aufarbeitung möglicher Folgen an Wichtigkeit zugenommen. Mögliche Risiken einer Niedrigdosis-Strahlenexposition werden aufgrund kontroverser Resultate derzeit immer noch stark diskutiert. Folglich sind weitere Studien zu den Auswirkungen niedrig dosierter Strahlung von großer sozialer Relevanz. Systemische Studien an Tieren können zusätzliche Informationen über die Auswirkungen der Strahlung auf das Verhalten und die Neurogenese im Hippocampus liefern und so zu einem besseren Verständnis der strahleninduzierten Folgen und zur Verbesserung der aktuellen Risikobewertung beitragen. In dieser Arbeit werden die Auswirkungen niedrig dosierter ionisierender Strahlung (LDIR, definiert als ≤ 0,5 Gy) auf das Verhalten und die Neurogenese von Mäusen untersucht. Kapitel I und II befassen sich mit Bestrahlungen zu bestimmten Zeitpunkten während der pränatalen (E14.5) und frühen postnatalen (P10) Gehirnentwicklung und liefern Ergebnisse zur Langzeitempfindlichkeit gegenüber niedrig dosierter Strahlung. Kapitel III befasst sich mit niedrig dosierter Bestrahlung während verschiedener Lernphasen in einem frühen Erwachsenenstadium (zwei Monate) und liefert Ergebnisse zur kurzfristigen Empfindlichkeit gegenüber niedrig dosierter Strahlung. Kapitel IV befasst sich mit den Langzeiteffekten einer Bestrahlung mit niedriger Dosis bei E14.5 oder P10 auf die Neurogenese. Kapitel V bietet einen umfassenden Vergleich aller Bestrahlungszeitpunkte. C57BL/6 Mäuse wurden in einer Reihe kognitiver Tests analysiert. Mittels Rotarod Test wurden zunächst motorische Fähigkeiten und Koordination untersucht. Im Anschluss daran wurde ein Elevated-Zero-Maze Test zur Bewertung des Angst- und Erkundungsverhaltens durchgeführt. Schließlich wurden räumliches Lernen und Gedächtnisfunktion im Morris Water Maze (MWM) analysiert. Darüber hinaus wurden naive Mäuse an E14.5 oder P10 bestrahlt und im Alter von zwei Monaten immunhistologisch analysiert. Hier lag der Fokus auf der Quantifizierung von DCX+ neuronalen Vorläuferzellen in der neurogenen Nische des Gyrus dentatus. Im Vergleich zu Sham Kontrollen wurden nach Bestrahlung zu den Zeitpunkten E14.5 und P10 erhebliche dosisabhängige Effekte während des MWM-Tests festgestellt, jedoch nicht nach Bestrahlung in zwei Monate alten Mäusen. Die Beeinträchtigung der MWM-Leistung war durch eine ineffizientere räumliche Suche und ein gestörtes Referenzgedächtnis mit zunehmender Bestrahlungsdosis gekennzeichnet. Der Vergleich von E14.5 und P10 ergab nur geringe Unterschiede, so dass beiden Zeitpunkten eine ähnliche Empfindlichkeit gegenüber Bestrahlung mit niedriger Dosis zugeschrieben wurde. Die immunhistologische Analyse ergab, dass eine Bestrahlung mit 0,5 Gy die Anzahl der DCX+ Vorläuferzellen im adulten Gyrus dentatus naiver Mäuse sowohl nach der embryonalen als auch nach der frühen postnatalen Bestrahlung verringerte. Ein signifikanter Zellverlust wurde jedoch nur bei Mäusen beobachtet, die an E14,5 bestrahlt wurden, im Gegensatz zu P10. Meine Daten zeigen, dass die neurogene Nische im Gyrus dentatus sehr empfindlich auf Strahlenexposition reagiert, selbst wenn die Dosen niedrig sind. Veränderungen in der Neurogenese sind höchstwahrscheinlich ursächlich für die beobachteten Lern- und Gedächtnisdefizite. Jedoch waren die strahleninduzierten Effekte auf die Neurogenese bei naiven Tieren, die an E14.5 oder P10 bestrahlt wurden, unterschiedlich stark ausgeprägt, während die kognitiven Defizite ähnlich stark ausgeprägt waren. Daher muss man davon ausgehen, dass eine verringerte Anzahl von Vorläuferzellen innerhalb des hippocampalen Netzwerks nicht der einzige relevante Auslöser für kognitive Beeinträchtigungen ist. Es ist vorstellbar, dass sowohl Migration von Vorläuferzellen als auch Synaptogenese, welche entscheidend an der Gehirnentwicklung von Mäusen bei E14.5 bzw. P10 beteiligt sind, die Komplexität der strahleninduzierten Folgen zusätzlich erhöhen. Diese Prozesse sollten daher auch bei der Bewertung strahleninduzierter Folgen im menschlichen Gehirn berücksichtigt werden.

German
Place of Publication: Darmstadt
Collation: VI, 172 Seiten
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Divisions: 10 Department of Biology > Neurophysiology and Neurosensory Systems
TU-Projects: Bund/BMBF|02NUK034B|NeuroRad Teil B
Date Deposited: 29 Mar 2021 14:40
Last Modified: 29 Mar 2021 14:40
DOI: 10.26083/tuprints-00017535
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-175351
Referees: Laube, Prof. Dr. Bodo ; Galuske, Prof. Dr. Ralf
Refereed: 26 January 2021
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/17535
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