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Design, Synthese und Evaluation von reversibel- und kovalent-bindenden, Serin-gerichteten LRRK2-Inhibitoren

Stuckert, Johanna (2021):
Design, Synthese und Evaluation von reversibel- und kovalent-bindenden, Serin-gerichteten LRRK2-Inhibitoren. (Publisher's Version)
Darmstadt, Technische Universität,
DOI: 10.26083/tuprints-00017364,
[Ph.D. Thesis]

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Item Type: Ph.D. Thesis
Status: Publisher's Version
Title: Design, Synthese und Evaluation von reversibel- und kovalent-bindenden, Serin-gerichteten LRRK2-Inhibitoren
Language: German
Abstract:

Parkinson ist die zweithäufigste, neurodegenerative Erkrankung in Deutschland und steht im engen Kontext mit einer Überaktivität der Kinase LRRK2, sowie der aktivierenden G2019S-Mutation dieser. Die Parkinson-Erkrankung wird aktuell rein symptomatisch behandelt, indem der durch das Absterben der dopaminergen Neuronen entstandene Dopamin-Mangel durch die Gabe von Levodopa kompensiert wird. Um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen, erscheinen LRRK2-Inhibitoren als geeignet. Die Entwicklung solcher Inhibitoren, welche möglichst kovalent an Ser1954 der Kinase-Domäne binden sollen, steht im Fokus dieser Arbeit und gliedert sich in drei Schritte: dem Computer-gestützten Design von Inhibitoren in geeigneten Modellen der Kinasedomäne von LRRK2, der Synthese der Verbindungen sowie der in vitro und in vivo Evaluation dieser. Dazu wurden zuerst Chinolin-Verbindungen auf Basis eines zuvor entwickelten Homologiemodells identifiziert und untersucht. Im Anschluss wurden in einer zwischenzeitlich veröffentlichten Surrogat-Kristallstruktur der Kinasedomäne von LRRK2 7-Azaindol-Verbindungen entwickelt. Diese zeigten eine gute Inhibition der Kinase LRRK2 sowie eine mäßige Toxizität und gute Permeabilität im Zebrafisch-Embryonen-Toxizitätsassay. In einem dritten Projekt wurden 7-Azaindol-Verbindungen entwickelt, welche als Ausgangspunkt für die kovalente Inhibition von Ser1951 dienen sollen.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage

Parkinson’s disease is the second common neurodegenerative disease in Germany. The most common genetic cause is G2019S mutation in LRKK2 as well as over expression of LRRK2. Parkinson’s disease is treated only symptomatically with Levodopa, which should compensate the lack of dopamine caused by selective degradation of dopaminergic neurons. To slow down progression of the disease inhibition of LRRK2 seems to be appropriate. This work contains the development of kinase inhibitors for LRRK2, which should be able to bind covalently at Ser1954. Therefore the process is divided in three parts: computer based molecular design of inhibitors in a suitable model of the kinase domain, synthesis of compounds as well as their in vitro and in vivo evaluation. First quinoline derivates were identified from a developed homology model and investigated. Afterwards a surrogate kinase structure of LRRK2 kinase domain was published and used to develop 7-azaindole derivates. They showed sufficient inhibition of LRRK2 and moderate toxicity in addition to a satisfactory permeability in a zebrafish embryo toxicity assay. In the third project 7-azaindole compounds were developed, which act as a starting point for covalently binding inhibitors targeting Ser1951.

English
Place of Publication: Darmstadt
Collation: xiii, 267 Seiten, XXIII
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: 07 Department of Chemistry > Organ Chemistry
Date Deposited: 03 Feb 2021 07:09
Last Modified: 03 Feb 2021 07:09
DOI: 10.26083/tuprints-00017364
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-173646
Referees: Schmidt, Prof. Dr. Boris and Schmitz, Prof. Dr. Katja
Refereed: 30 November 2020
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/17364
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