Stuckert, Johanna (2021)
Design, Synthese und Evaluation von reversibel- und kovalent-bindenden, Serin-gerichteten LRRK2-Inhibitoren.
Technische Universität
doi: 10.26083/tuprints-00017364
Ph.D. Thesis, Primary publication, Publisher's Version
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Text
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Item Type: | Ph.D. Thesis | ||||
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Type of entry: | Primary publication | ||||
Title: | Design, Synthese und Evaluation von reversibel- und kovalent-bindenden, Serin-gerichteten LRRK2-Inhibitoren | ||||
Language: | German | ||||
Referees: | Schmidt, Prof. Dr. Boris ; Schmitz, Prof. Dr. Katja | ||||
Date: | 2021 | ||||
Place of Publication: | Darmstadt | ||||
Collation: | xiii, 267 Seiten, XXIII | ||||
Date of oral examination: | 30 November 2020 | ||||
DOI: | 10.26083/tuprints-00017364 | ||||
Abstract: | Parkinson ist die zweithäufigste, neurodegenerative Erkrankung in Deutschland und steht im engen Kontext mit einer Überaktivität der Kinase LRRK2, sowie der aktivierenden G2019S-Mutation dieser. Die Parkinson-Erkrankung wird aktuell rein symptomatisch behandelt, indem der durch das Absterben der dopaminergen Neuronen entstandene Dopamin-Mangel durch die Gabe von Levodopa kompensiert wird. Um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen, erscheinen LRRK2-Inhibitoren als geeignet. Die Entwicklung solcher Inhibitoren, welche möglichst kovalent an Ser1954 der Kinase-Domäne binden sollen, steht im Fokus dieser Arbeit und gliedert sich in drei Schritte: dem Computer-gestützten Design von Inhibitoren in geeigneten Modellen der Kinasedomäne von LRRK2, der Synthese der Verbindungen sowie der in vitro und in vivo Evaluation dieser. Dazu wurden zuerst Chinolin-Verbindungen auf Basis eines zuvor entwickelten Homologiemodells identifiziert und untersucht. Im Anschluss wurden in einer zwischenzeitlich veröffentlichten Surrogat-Kristallstruktur der Kinasedomäne von LRRK2 7-Azaindol-Verbindungen entwickelt. Diese zeigten eine gute Inhibition der Kinase LRRK2 sowie eine mäßige Toxizität und gute Permeabilität im Zebrafisch-Embryonen-Toxizitätsassay. In einem dritten Projekt wurden 7-Azaindol-Verbindungen entwickelt, welche als Ausgangspunkt für die kovalente Inhibition von Ser1951 dienen sollen. |
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Alternative Abstract: |
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Status: | Publisher's Version | ||||
URN: | urn:nbn:de:tuda-tuprints-173646 | ||||
Classification DDC: | 500 Science and mathematics > 540 Chemistry | ||||
Divisions: | 07 Department of Chemistry > Organ Chemistry 07 Department of Chemistry > Clemens-Schöpf-Institut > Organ Chemistry |
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Date Deposited: | 03 Feb 2021 07:09 | ||||
Last Modified: | 31 May 2023 13:54 | ||||
URI: | https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/17364 | ||||
PPN: | 476567971 | ||||
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