TU Darmstadt / ULB / TUprints

Modelling neoplastic cell transformation and tumour induction for charged particles with the local effect model

Hufnagl, Antonia Isabelle (2020):
Modelling neoplastic cell transformation and tumour induction for charged particles with the local effect model.
Darmstadt, Technische Universität,
DOI: 10.25534/tuprints-00011935,
[Ph.D. Thesis]

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Modelling neoplastic cell transformation and tumour induction for charged particles with the local effect model
Language: English
Abstract:

Radiotherapy of cancer is a rapidly advancing technology and has led to an increased number of longterm survivors. It is, however, often intertwined with undesirable side effects, such as secondary cancer, which can occur several years or decades after the treatment. It is therefore crucial to estimate secondary cancer risk after radiotherapy in order to deliver the best possible treatment to the patient. This is especially important for pediatric patients and young adults that have a long lifetime expectancy. Particle therapy is a new treatment modality that offers superior dose conformity and efficient sparing of normal tissue compared to photon therapy, and has in particular been proposed for the patient group mentioned above. However, due to limited clinical and epidemiological studies of particle therapy, the carcinogenic potential of ion radiation is not yet fully understood. Therefore, radiobiological models are needed for evaluating the systematics of carcinogenesis related effects after particle irradiation. In this work, a novel method for simulating the relative biological effectiveness of particle radiation with regard to neoplastic cell transformation as initial step in tumour development was implemented. This was performed by employing a radiobiological model for estimating biological effects after particle radiation (local effect model). The induction of lethal and mutagenic events were considered as statistically correlated processes that both originate from DNA damage. In order to correctly describe the joint probability of these two processes, the local effect model was applied twice. Additional to modelling neoplastic cell transformation and tumour induction after particle radiation, secondary cancer risk estimates for various scanned proton and carbon ion beam treatment plans were compared. In a first step, treatment plans were analysed for an idealized geometry in order to assess the underlying systematics of cancer induction. In a second step, secondary cancer risks were compared for 20 patient proton and carbon ion treatment plans. The results show good agreement between experimental and simulated neoplastic cell transformation in vitro and tumour induction probabilities in animal models for particle radiation, allowing the application of the implemented method for estimating secondary cancer risks after particle radiotherapy. With this method it was possible to assess secondary cancer risk dependence on several factors such as treatment plan geometry, fractionation scheme and tissue radiosensitivity. A lower secondary cancer risk was estimated for carbon ions compared to protons at the lateral field margins in the entrance channel due to reduced lateral scattering of carbon ions, while an increased risk was found closely behind the tumour due to fragmentation of carbon ions. The observed general systematics enabled to consistently explain secondary cancer risk after proton and carbon ion beam therapy and is in agreement with results from previous studies. For the considered patient treatment plans, reduced median secondary cancer risks were predicted for proton therapy compared to carbon ion beam therapy for the majority of the organs under consideration. The methods established in this work provide a foundation for quantitatively describing carcinogenesis related effects after particle radiation and for optimizing treatment strategies based on individual patient plans with regard to secondary cancer risk.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Der stetig wachsende Einsatz von Strahlentherapie zur Krebsbehandlung hat in den letzten Jahren zu einer erhöhten Anzahl an Langzeitüberlebenden geführt. Strahlentherapie geht allerdings häufig mit unerwünschten Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Sekundärkrebs einher, welcher häufig erst nach Jahren oder Jahrzehnten sichtbar wird. Es ist daher von äußerster Dringlichkeit das Sekundärkrebsrisiko nach Strahlentherapie abschätzen zu können, um eine bestmögliche Behandlung des Patienten zu gewährleisten. Dies ist insbesondere für pädiatrische Patienten und junge Erwachsene von Bedeutung, die eine hohe Lebenserwartung haben. Teilchentherapie ist eine neue Therapiemethode, die eine erhöhte Dosiskonformität gegenüber Photonentherapie aufweist, sowie eine bessere Schonung des Normalgewebes, und die speziell für die oben genannte Patientengruppe vorgeschlagen wurde. Aufgrund mangelnder klinischer und epidemiologischer Daten, ist das karzinogene Potential von Teilchenstrahlung noch nicht vollständig aufgeklärt. Daher sind radiobiologische Modelle notwendig, um die Systematiken von karzinogenen Effekten nach Teilchenstrahlung zu evaluieren. In dieser Arbeit wurde eine neue Methode zur Simulation der relativen biologischen Wirksamkeit von Ionenstrahlung in Bezug auf neoplastische Zelltransformation als initialen Schritt der Krebsentwicklung implementiert. Diese Methode beruht auf einem radiobiologischen Modell, dem Lokalen Effekt Modell, welches biologische Effekte nach Teilchenstrahlung vorhersagt. Es wurde angenommen, dass die Induzierung von letalen Ereignissen und Mutationen zwei statistisch korrelierte Prozesse sind, die beide auf DNA-Schäden als Ursprung basieren. Um die Wahrscheinlichkeit dieser Prozesse korrekt zu beschreiben, wurde das Lokale Effekt Modell zweifach angewendet. Zusätzlich zur Modellierung von neoplastischer Zelltransformation und Tumorinduktion nach Teilchenstrahlung, wurden die Sekundärkrebsrisiken für verschiedene Behandlungspläne für Protonen- sowie für Kohlenstofftherapie verglichen. In einem ersten Schritt wurden Behandlungspläne für eine idealisierte Geometrie analysiert, um die zugrunde liegenden Systematiken der Krebsinduktion zu ermitteln. Im zweiten Schritt wurden Sekundärkrebsrisiken für Protonen- und Kohlenstofftherapie für 20 Patientenpläne verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten für Zelltransformation in vitro und Tumorinduktion in Tiermodellen mit den experimentellen Daten übereinstimmen. Dies erlaubt die Anwendung des Modells für die Abschätzung von Sekundärkrebs nach Teilchentherapie. Mit Hilfe des Modells wurden Abhängigkeiten von Sekundärkrebs von verschiedenen Faktoren gefunden, wie zum Beispiel Behandlungsplangeomtrie, Fraktionierung und Geweberadiosensitivität. Im Vergleich zu Protonentherapie konnte für Kohlenstoffionen ein verringertes Sekundärkrebsrisiko an den lateralen Feldrändern im Eingangskanal aufgezeigt werden. Dies ist auf die verminderte laterale Streuung von Kohlenstoffionen zurückzuführen. Aufgrund der Fragmentierung von Kohlenstoffionen, wurde ein erhöhtes Sekundärkrebsrisiko für Kohlenstoff direkt hinter dem Tumor vorhergesagt. Die Abschätzungen für das Sekundärkrebsrisiko in verschiedenen Organen für die hier berücksichtigten Patientenpläne sind allgemein niedriger für Protonentherapie im Vergleich zu Kohlenstofftherapie. Die in dieser Arbeit vorgestellte Methode bietet eine Grundlage zur qualitativen Beschreibung von karzinogenen Effekten nach Teilchenstrahlung und zur Optimierung von Behandlungsstrategien basierend auf individuellen Patientenplänen in Bezug auf Sekundärkrebs.German
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 530 Physik
Divisions: DFG-Graduiertenkollegs > Research Training Group 1657 Molecular and cellular responses to ionizing radiation
05 Department of Physics > Institute for condensed matter physics
Date Deposited: 06 Aug 2020 12:03
Last Modified: 06 Aug 2020 13:02
DOI: 10.25534/tuprints-00011935
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-119352
Referees: Scholz, PD Dr. Michael and Drossel, Prof. Dr. Barbara
Refereed: 15 June 2020
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/11935
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