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Development of Novel Small-Molecule Degraders of FK506-Binding Protein 51

Mao, Tianqi (2020):
Development of Novel Small-Molecule Degraders of FK506-Binding Protein 51.
Darmstadt, Technische Universität, DOI: 10.25534/tuprints-00011503,
[Ph.D. Thesis]

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Development of Novel Small-Molecule Degraders of FK506-Binding Protein 51
Language: English
Abstract:

The FK506-binding protein 51 (FKBP51) plays an important role in steroid hormone receptors (SHRs) regulation and is related to many pathologic states and diseases such as stress-related disorder, cancer, metabolic syndrome, and chronic pain. FKBP51 acts on several cellular pathways likely through protein-protein interactions via its multifunctional domains. However, the functional basis of FKBP51 in signalling remains obscure due to the poor characterization of its biochemical properties. Importantly, the current FKBP51 inhibitors are not able to inactivate FKBP51 completely based on the occupancy-driven pharmacology.

In this thesis, I synthesized a series of small molecules which aim to degrade FK506 binding proteins (FKBPs) via the recently developed proteolysis targeting chimera (PROTAC) strategy. A PROTAC is a heterobifunctional molecule consisting of a ligand for the target protein and a ligand for an E3 ligase, which induces the proteasomal degradation of the target protein. Unlike classical small molecule drugs, PROTACs intend to eliminate the aberrantly functioning protein rather than to inhibit it. By utilizing a selective FKBP51 ligand and non-selective FKBPs ligands developed by our group, two series of PROTACs were designed and synthesized. All of the selective SAFit-PROTACs showed affinities in the nanomolar range for FKBP51, while retaining high selectivity over the close homologue FKBP52. The degradation of cellular FKBP51 was observed upon treatment with the PROTAC MTQ202. In turn, I explored rigidified linkers based on MTQ202 to afford more potent PROTACs. The bicyclic ligand-based PROTACs exhibited outstanding affinities for all of the tested FKBPs in the low nanomolar range to subnanomolar range. The most potent compound, MTQ509, showed the highest binding affinity for FKBP51 so far reported (Ki = 0.92 nM).

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51) spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Steroidhormonrezeptoren (SHRs) und wird mit einer Vielzahl von Krankheiten assoziiert wie zum Beispiel stressbedingten Störungen, Krebs, metabolischem Syndrom und chronischem Schmerz. FKBP51 ist in verschiedenen zellulären Signalwegen involviert, wobei die multifunktionalen Domänen vermutlich die Signaltransduktion durch Protein-Protein-Interaktionen vermitteln. Bis heute ist die zelluläre Funktion von FKBP51 aufgrund der fehlenden biochemischen Charakterisierung unklar. Die bisher entwickelten FKBP51-Inhibitoren blockieren die Bindungstasche und können FKBP51 nicht vollständig inaktivieren. Im Rahmen meiner Doktorarbeit habe ich chemische Substanzen synthetisiert, die darauf abzielen, FK506-bindende Proteine (FKBPs) über die kürzlich entwickelte Proteolyse-Targeting-Chimären-Strategie (PROTAC) abzubauen. Ein PROTAC ist ein heterobifunktionelles Molekül, das aus einem Liganden für das Zielprotein und einem Liganden, der an eine E3-Ligase bindet, besteht und den proteasomalen Abbau des Zielproteins induziert. Im Gegensatz zu klassischen Wirkstoffen zielen PROTACs eher darauf ab, das Zielprotein zu eliminieren, anstatt es zu inhibieren. Unter Verwendung eines selektiven FKBP51-Liganden und nicht-selektiver FKBP-Liganden, die von unserer Gruppe entwickelt wurden, wurden zwei Serien von PROTACs entworfen und synthetisiert. Alle selektiven SAFit-PROTACs zeigten Affinitäten im nanomolaren Bereich für FKBP51 und Selektivität gegenüber dem homologen Protein FKBP52. Bei der zellulären Anwendung des PROTAC s MTQ202 wurde der Abbau von endogenem FKBP51 beobachtet. Zur Erhöhung der Wirksamkeit habe ich ausgehend von MTQ202 verschiedene Linker untersucht. Die auf bicyclischen Liganden basierenden PROTACs zeigten Affinitäten für alle getesteten FKBPs im niedrigen nanomolaren bis subnanomolaren Bereich. Die potenteste Verbindung, MTQ509, zeigte die bisher höchste Bindungsaffinität für FKBP51 (Ki = 0,92 nM).German
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: 07 Department of Chemistry > Fachgebiet Biochemie
Date Deposited: 13 Aug 2020 13:25
Last Modified: 13 Aug 2020 13:54
DOI: 10.25534/tuprints-00011503
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-115036
Referees: Hausch, Prof. Dr. Felix and Schmidt, Prof. Dr. Boris
Refereed: 2 March 2020
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/11503
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